Terapias inmunológicas en desarrollo para la Fibrosis Pulmonar Idiopática

Julio Ancochea¹, Santos Castañeda². 

1. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
2. Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica progresiva con mal pronóstico. La FPI se caracteriza por una disfunción de las células epiteliales alveolares causada por diversos factores, incluidas las características genéticas, la exposición a agentes exógenos o el envejecimiento. Los síntomas de la FPI son dificultad para respirar (disnea) y tos no productiva. La tasa de mortalidad a los 5 años de los pacientes con FPI es del 50% al 80% y el tiempo medio de supervivencia es de 3 a 5 años.

Los mecanismos exactos implicados en la génesis de la fibrosis pulmonar son en su mayoría desconocidos, pero se han logrado avances significativos en los últimos años.

Los conceptos actuales de la patogenia de la FPI se definen por una respuesta de cicatrización anómala, que involucra un gran número de vías de señalización pro-fibróticas, así como diferentes estirpes celulares, incluidas las células epiteliales alveolares, células bronquiales, macrófagos, células inmunes y finalmente fibroblastos y miofibroblastos. El resultado es una sobreproducción exagerada de matriz extracelular (MEC).

NUEVOS TRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOS

Diferentes mecanismos, incluidos el depósito de MEC y la reticulación,  la activación de fibroblastos, la inmunidad y la autoinmunidad, los cambios en el microbioma pulmonar, la activación de macrófagos y las modificaciones epigenéticas,   se proponen ahora como posibles objetivos para nuevas terapias antifibróticas.  

Existe evidencia de disregulación inmune aberrante en la FPI. La identificación de objetivos precisos para las terapias inmunológicas podría ser útil en estos pacientes.

Algunos medicamentos de este tipo que se encuentran actualmente en fase de desarrollo son:

• TRALOKINUMAB

Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a IL-13, que es una citoquina secretada por células T helper tipo 2 y es un mediador de enfermedades inflamatorias. Los efectos comprenden un amplio espectro de mecanismos: hiperreactividad bronquial, secreción de moco, reclutamiento de eosinófilos, monocitos, remodelación de las vías respiratorias, producción de colágeno por fibroblastos y estimulación de TGFß por macrófagos.

Se han identificado niveles altos de IL-13 en pacientes con FPI, por lo que se han realizado diversos estudios dirigidos a esta citoquina.

• LEBRIKIZUMAB

Es un anticuerpo monoclonal humano que , al igual que tralokinumab, tiene como objetivo la IL-13. Inicialmente, el lebrikizumab se había estudiado para el tratamiento del asma. Se está llevando a cabo un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en fase 2 con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de este compuesto como monoterapia o en combinación con pirfenidona en pacientes con FPI (NCT01872689).

• TIPELUKAST

Tipelukast ejerce muchas funciones, como el antagonismo del receptor de leucotrienos (LT), la inhibición de las fosfodiesterasas (especialmente 3-4) y la 5-lipoxigenasa (5-LO).

Los LT son mediadores proinflamatorios y fibrogénicos, de hecho, los niveles de LTB4 y LTC4 están elevados en el tejido pulmonar de pacientes con FPI.

Un estudio aleatorizado de fase 2 de tipelukast actualmente en marcha está reclutando participantes, con el objetivo de evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del fármaco en sujetos con FPI de moderada a grave (NCT02503657).

• RITUXIMAB

Rituximab es un anticuerpo monoclonal diseñado genéticamente contra el marcador de células pan-B CD20.

Rituximab fue aprobado por primera vez por la FDA en 1997 como un fármaco intravenoso para el tratamiento del linfoma, luego se acumularon pruebas de su eficacia en varias enfermedades inmunomediadas.

La evidencia propone que el uso a largo plazo de rituximab mejora la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerodermia y previene la disminución de la función pulmonar en la esclerosis sistémica y la neumonitis por hipersensibilidad crónica.

En la actualidad se está probando rituximab para el tratamiento de pacientes con FPI (NCT01969409).

Referencias

1. Varone F, et al. Investigational drugs for idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(9):1019-1031.
2. Kim HR, et al. A review of current studies on cellular and molecular mechanisms underlying pulmonary fibrosis induced by chemicals. Environ Health Toxicol. 2018;33(3):e2018014-0.