LOX/LOXL: Objetivos moleculares emergentes en la fibrosis pulmonar idiopática
Dra. Myriam Aburto Barrenetxea
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una neumonía intersticial crónica caracterizada por la pérdida de estructuras alveolares a través de la apoptosis de las células epiteliales y endoteliales, la proliferación de fibroblastos y el depósito excesivo de matriz extracelular (MEC), incluido el colágeno fibrilar, la fibronectina, las fibras elásticas y los proteoglicanos. La evolución es variable, aunque la supervivencia media sin tratamiento es de 2-5 años desde el inicio de los síntomas. No se conoce su etiología, aunque es probable que consista en la acción de diversos factores microambientales exógenos y/o endógenos en sujetos con predisposición genética. Los pacientes con FPI pueden presentar complicaciones y comorbilidades, que modifican el curso clínico y el pronóstico. En la enfermedad en estadios iniciales el tratamiento consiste en la administración de fármacos antifibróticos, y en la enfermedad más avanzada, la mejor opción terapéutica es el trasplante pulmonar.
LISIL OXIDASA
La lisil oxidasa (LOX, proteína-lisina 6-oxidasa, EC 1.4.3.13) es una amino oxidasa dependiente de cobre. Se creía que la LOX era de un solo tipo, sin embargo, en las últimas décadas, cuatro isoenzimas lisil oxidasa se han caracterizado además de LOX, denominada lisil oxidasa like (LOXL).
La LOX es sintetizada por células fibrogénicas como los fibroblastos y las células del músculo liso vascular. La principal función de la LOX activa es catalizar la reticulación covalente de la elastina y el colágeno oxidando la peptidil lisina en estas proteínas para formar peptidil α-aminoadipic-δ-semialdehído. Estos residuos de aldehído pueden condensarse espontáneamente con las peptidil lisinas vecinas o el peptidil aldehído, lo que lleva a la formación de agregados insolubles que se encuentran en el colágeno fibrilar y la elastina, estabilizando así la MEC. Por lo tanto, la LOX juega un papel crítico en la morfogénesis de órganos y la reparación de tejidos.
El aumento de la actividad de la LOX se asocia con la fibrosis de los órganos, como en el hígado, los pulmones y los riñones, y puede contribuir a la aterosclerosis.
LOX Y LOXL EN FPI
- LOX
La LOX se encuentra sobreexpresada en los cultivos de fibroblastos de pulmón fetal humano expuestos a bleomicina (BLM) y en los modelos de rata de fibrosis pulmonar inducidos por BLM, que se acompaña de una disminución de glutatión (GSH).
La inhibición de LOX podría mejorar la fibrosis pulmonar. La inhibición de la actividad LOX alivia la fibrosis al limitar la reticulación del colágeno fibrilar, lo que potencialmente podría impedir el desarrollo de la FPI.
- LOXL1
La LOXL1 es importante no solo para la maduración de la elastina, sino también para la reticulación del colágeno tipo II.
Aumiller y colaboradores investigaron sistemáticamente la expresión de LOX/LOXL en fibroblastos primarios y células epiteliales en condiciones fibróticas en fibrosis pulmonar inducida por BLM y tejidos humanos con FPI y encontraron que la expresión de LOXL1 no estaba significativamente desregulada comparada con LOX/LOXL2. Esto no concuerda con los hallazgos de Tjin y colaboradores que encontraron que la expresión del gen LOXL1 y los niveles de proteína aumentan en la FPI frente a los tejidos que no son de la FPI. Se requieren estudios adicionales para comprender mejor estos hallazgos.
- LOXL2
LOXL2, que promueve la reticulación del colágeno en el estroma patológico, es detectable en el suero de pacientes con FPI y se ha utilizado para evaluar su relación con la progresión de la enfermedad de la FPI. Los resultados sugieren que los niveles séricos más altos de LOXL2 se asocian con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad de la FPI.
Aunque los hallazgos actuales de LOX/LOXL y sus efectos sobre la FPI son controvertidos y aún requieren una validación adicional, la LOX/LOXL1/LOXL2 ha demostrado ser un potencial terapéutico para el tratamiento de la FPI.
Referencias
- Sontake V, et al. New therapeutics based on emerging concepts in pulmonary fibrosis. Expert Opin Ther Targets. 2019;23(1):69-81.
- Chen L, et al. LOX/LOXL in pulmonary fibrosis: potential therapeutic targets. J Drug Target. 2018 Nov 20:1-7. [Epub ahead of print].
- Xaubet A, et al. Revisión: Fibrosis pulmonar idiopática. Med Clin (Barc). 2017;148(4):170-5.
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