El MICROBIOMA y su relación con los cambios en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). ¿Solidez científica?

Claudia Valenzuela, Tamara Alonso y Julio Ancochea.
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid

 

Introducción

Hasta hace poco tiempo, la población de microorganismos del cuerpo humano era gran parte desconocida y etiquetada como “flora microbiana habitual”. Se creía que esta “microbiota” era algo inerte, incluso homeostático, que se podía alterar temporalmente con la toma de antibióticos pero que no jugaba en condiciones normales un papel patogénico1. En la última década ese concepto comenzó a cambiar. Con el advenimiento de las nuevas técnicas moleculares, la secuenciación de ADN de alto rendimiento y la bioinformática, se pudo identificar una larga serie de microorganismos incluyendo bacterias, hongos y virus incluso en localizaciones consideradas previamente “estériles”, como el pulmón sano. Esta información genética y las propiedades físico-químicas inferidas del producto génico de una microbiota se conocen hoy como microbioma2.

Existe un indudable interés en este campo en la medicina respiratoria, con una creciente evidencia que apoya el concepto de una interacción anormal huésped –microbiota que puede desempeñar un rol patogénico importante en diferentes enfermedades inflamatorias crónicas. Debido a ello, se intenta caracterizar la composición del microbioma respiratorio e investigar su valor como marcador pronóstico o como elemento de guía terapéutica en diferentes enfermedades2.

 

El microbioma y la FPI

La FPI es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva y de mal pronóstico, de causa hoy por hoy desconocida, en la que se postula una patogenia multifactorial donde la interacción de factores genéticos del “huésped”  y factores ambientales determinan su desarrollo y curso evolutivo3.

Diversos estudios han profundizado en la susceptibilidad genética en la FPI. Por ejemplo el polimorfismo de un solo nucleótido en la región promotora del gen de la mucina 5B (MUC5B) (rs35705950) que codifica un componente fundamental del mucus de la vía aérea es un conocido factor de riesgo para desarrollar FPI. En ratones , el rol de la MUC5B es esencial para el normal funcionamiento de los macrófagos y un aclaramiento bacteriano mucociliar efectivo4. TOLLIP es una proteína que interactúa con diferentes componentes de los receptores TOLL like (TLR), siendo un importante regulador de la respuesta inmune innata mediada por TLR. Se han identificado tres polimorfismos simples en el gen de la proteína TOLL (TOLLIP) dos asociados con riesgo para FPI y el alelo menor rs5743890 asociado con mayor mortalidad5,6.

Los resultados preliminares del estudio PANTHER pusieron de manifiesto que la inmunosupresión con prednisolona, azatioprina y N-acetilcisteína aumentaba el riesgo de muerte y hospitalización en relación a placebo en pacientes con FPI. De lo cual puede inferirse que la disfunción inmune juega un papel en la progresión de la enfermedad y se sugiere como potencial factor desencadenante la infección7. En este sentido, hay creciente evidencia que los virus, especialmente los virus herpes humanos (HHV) tienen un rol en la iniciación y progresión de la FPI. Un estudio demostró la presencia de uno o más HHV en el tejido pulmonar en el 97% de los pacientes con FPI comparado con el 36% en controles8.

Existe un amplio campo de investigación en cuanto al rol de las bacterias en la patogénesis y progresión de la FPI. A través de métodos moleculares de alto rendimiento, el gen para la variable de la región 16s del RNA ribosoma bacteriano es selectivamente amplificado y secuenciado. Las secuencias son agrupadas en base a sus similitudes genéticas en “unidades operacionales taxonómicas (OTUs)”, pudiendo identificar especies individuales9. De esta manera, recientemente se ha caracterizado el microbioma pulmonar en pacientes con FPI. Han et al10 evaluaron el microbioma en pacientes con FPI incluidos en el estudio COMET –IPF (Correlating Outcomes with biochemical Markers to Estimate Time progression). Las especies Prevotella, Veillonella, y Cronobacter fueron las más prevalentes y abundantes OTUs en esta cohorte de pacientes con FPI. Tras ajustar por sexo , edad, hábito tabáquico y desaturación en el test de la marcha de los 6 minutos (6MWT), la presencia abundante de estreptococo y estafilococo, por encima de un límite especifico, se asoció con una reducción clínicamente significativa del tiempo de supervivencia libre de progresión (definido como el tiempo hasta el fallecimiento, exacerbación aguda de la FPI, trasplante pulmonar o caída de la capacidad vital forzada (CVF) igual o mayor del 10% y de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) igual o mayor del 15%)10.
 


Un estudio prospectivo analizó el microbioma en el lavado broncoalveolar (BAL) de 65 pacientes con FPI comparándolo con el de 27 controles sanos y 17 pacientes con EPOC, revelando que la carga bacteriana era más elevada en los pacientes con FPI. En cuanto a los diferentes OTUs, los pacientes con FPI presentaban más abundantemente especies de estreptococos, haemophilus, neisseria y veillonella. Además, en este estudio, los pacientes fueron divididos en dos grupos: con enfermedad “progresiva” o “estable”, definiendo progresión como la caída de la CVF igual o mayor del 10% o el fallecimiento. Aquellos pacientes con enfermedad progresiva a los 6 meses mostraron un aumento significativo de la carga bacteriana en el BAL en relación a los sujetos con FPI estable. Un hallazgo interesante fue la baja carga bacteriana presente en los pacientes que tenían genotipo alelo menor MUC5B comparado con los que no presentaban ese genotipo11.

En una cohorte de pacientes coreanos con FPI se exploraron los cambios en la microbiota en el BAL durante una exacerbación aguda (EA) de la FPI. Se estudió el microbioma en muestras de 20 pacientes con FPI con EA y 15 pacientes con FPI estable. Los pacientes con EA tenían una carga bacteriana cuatro veces mayor que los sujetos con FPI estable, destacando además la alta cantidad de OTUs especie proteobacteria, incluyendo como potenciales patógenos a las especies campylobacter y estenotrophomonas, más abundante que en los FPI estables12. El campylobacter es conocido como un patógeno gastrointestinal. Su presencia en la microbiota respiratoria parece explicarse por microaspiraciones silentes del contenido gástrico y refuerza la idea la asociación del reflujo gastroesofágico (RGE) y las aspiraciones con las EA de la FPI13.

Todos estos trabajos apoyan la asociación entre los cambios en el microbioma, el aumento de la carga bacteriana y la progresión de la FPI. Recientemente, un estudio prospectivo intentó investigar la interacción entre el “huésped” y un microbioma alterado y su rol en la patogénesis de la FPI. Se incluyeron 60 pacientes con FPI moderada-grave y 20 controles sanos. Se evaluó el microbioma en el BAL al inicio y se obtuvieron muestras de sangre periférica para la genética y los polimorfismos de MUC5B y TOLLIP en la visita basal y a 1, 3, 6 y 12 meses. Se observó un aumento dos veces mayor de la carga bacteriana y de las OTUS en el BAL de los pacientes con FPI comparada con la de los controles sanos, especialmente de las especies Haemophilus, Neisseria, estreptococo y Veillonella. El análisis genético se realizó agrupando los genes en cinco módulos, tres de los cuales estaban asociados con FPI y dos con la ausencia de enfermedad. Los diferentes módulos mostraron distinta correlación, de forma individual, con diferentes aspectos. En particular, el módulo azul fue el que mostró una fuerte correlación positiva con la perdida de CVF y DLCO, además de una correlación positiva con la carga bacteriana del BAL y con la presencia de neutrofilia tanto en sangre periférica como en el BAL y con baja cantidad de la especie Neisseria. Este módulo estaba enriquecido con genes relacionados con la defensa del huésped, respuesta a bacterias y respuesta inmune, incluyendo SPLI (inhibidor de la péptidas leucocitaria) y CAMP (catelicidina péptido antimicrobiano). Este estudio demuestra una interacción entre el huésped y el ambiente “infeccioso” en los pacientes con FPI siendo la respuesta a este microbioma alterado duradera en el seguimiento, lo que sugiere que la microbiota respiratoria podría actuar como un estímulo persistente para un daño alveolar repetitivo en la FPI14.

 

Posibles estrategias terapéuticas

El impacto del microbioma pulmonar en la FPI, sobretodo en la exacerbación y progresión de la enfermedad y tras la administración de fármacos inmunosupresores, dejan una puerta abierta para evaluar el papel de las terapias antimicrobianas para reducir la carga bacteriana o actuar contra microorganismos específicos, así como para establecer el rol de la vacunación específica para reducir el riesgo de infección o, incluso, el de medidas o intervenciones que reduzcan la migración de bacterias hacia el pulmón.

Un estudio preliminar en 20 pacientes con neumonías intersticiales idiopáticas (NII) y patrones radiológicos predominantes en la TACAR de tórax de neumonía intersticial usual (NIU) y neumonía intersticial no especifica (NINE) fibrótica, mostró que el tratamiento con cotrimoxazol mejoró la CVF, el grado de disnea en la escala MRC y la capacidad de ejercicio tras tres meses de tratamiento15.

En otro estudio multicéntrico, randomizado y controlado, en 181 pacientes con NII fibrótica (89% diagnosticados de FPI definitiva o probable), aleatorizados para recibir cotrimoxazol 960 mg dos veces al día o placebo durante 12 meses, además de su tratamiento habitual, el tratamiento con cotrimoxazol no mostró enlentecer la progresión de la enfermedad (medida por los cambios en la CVF a los 12 meses que fue la variable principal). No obstante, en los pacientes con una adecuada adherencia a la medicación, se objetivó una reducción de la mortalidad por todas las causas asociada a una menor frecuencia de infecciones de las vías respiratorias y a una mejora de la calidad de vida16.

Los progresos en las nuevas tecnologías de secuenciación molecular han permitido avanzar en la investigación del microbioma en la FPI, caracterizándolo y asociándolo con la progresión de la enfermedad, las exacerbaciones e intentando establecer su relación con la respuesta del “huésped”. Queda todavía mucho camino por recorrer para conocer su papel real en la patogenia de la FPI y, por supuesto, en la de otras enfermedades pulmonares intersticiales.

 

Referencias

  1. Blaser MJ. The microbiome revolution. J Clin Invest. 2014;124(10):4162-5.
  2. Faner R, Sibila O, Agusti A, et al. The microbiome in respiratory medicine: current challenges and future perspectives. Eur Respir J. 2017;49(4):1602086.
  3. Maher TM, Wells AU, Laurent GJ. Idiopathic pulmonary fibrosis: multiple causes and multiple mechanisms?. Eur Respir J. 2007;30(5):835-9.
  4. Roy MG, Livraghi-Butrico A, Fletcher AA, et al. Muc5b is required for airway defense. Nature. 2014;505:412-6.
  5. Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nat Genet. 2013;45(6):613-20.
  6. Noth I, Zhang Y, Ma SF, et al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality : a genome-wide association study. Lancet Respir Med. 2013;1(4):309-17.
  7. Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012;366(21):1968-77.
  8. Tang YW, Johnson JE, Browning PJ, et al. Herpesvirus DNA is consistently detected in lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Microbiol. 2003;41(6):2633-44.
  9. Salisbury M, Han MK, Dickson RP, et al. Microbiome in interstitial lung disease: from pathogenesis to treatment target. Curr Opin Pulm Med. 2017;23(5):404-10.
  10. Han MK, Zhou Y, Murray S, et al. Lung microbiome and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of the COMET study. Lancet Respir Med. 2014;2(7):548-56.
  11. Molyneux P, Cox  MJ, Willis-Owen SA, et al. The rol of bacteria in pathogenesis and  progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(8):906-13.
  12. Molyneux PL, Cox MJ, Wells AU, et al. Changes in the respiratory microbiome during acute exacerbations in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2017;18(1):29.
  13. Lee JS, Song JW, Wolters PJ, et al. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2012;39(2):352-8.
  14. Molyneaux P, Willis-Owen SA, Cox  MJ, et al. Host-Microbial interactions in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(12):1640-1650.
  15. Varney VA, Parnell HM, Salisbury DT, et al. A double blind randomised placebo controlled pilot study of oral cotrimoxazole in advance fibrotic lung disease. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):178-87.
  16. Shulgina L, Cahn AP, Chilvers ER, Parfrey H, Clark AB, Wilson E et al. Treating idiopathic pulmonary fibrosis with the addition of co-trimoxazole: a randomized controlled trial. Thorax. 2013;68:155-62.

 

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