El papel de la inflamación en la fpi y el posible rol de la melatonina

FPI

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una afección en la que la composición biológica natural del pulmón se reemplaza por la progresiva remodelación aberrante de la estructura pulmonar, la acumulación anómala de matriz extracelular y cambios sustanciales en el fenotipo celular de fibroblastos y células epiteliales alveolares. La FPI, que se caracteriza por una neumonía intersticial crónica, progresiva y fibrótica, conduce a una insuficiencia ventilatoria y respiratoria progresivas, lo que condiciona su mal pronóstico.

 

MELATONINA

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una neurohormona secretada principalmente por la glándula pineal, regula los ritmos circadianos, el sueño y la actividad del sistema inmunitario. El efecto funcional de la melatonina implica un amplio espectro de procesos fisiopatológicos, que incluyen el retraso de la senescencia, la antitumorgénesis, la mejora del sueño y el ajuste inmunitario. Además, la melatonina es un potente y eficaz eliminador de radicales libres de oxígeno en el estrés oxidativo y la inflamación.

La función de la melatonina está mediada principalmente por sus receptores, MT1 y MT2, receptores clásicos acoplados de proteína G.

 

 

INFLAMACIÓN EN LA FPI

Aunque los pacientes con FPI tienen una respuesta deficiente al tratamiento antiinflamatorio, la inflamación se considera por muchos un desencadenante que inicia la fibrosis pulmonar. Tras la lesión pulmonar, las células epiteliales y endoteliales dañadas liberan mediadores inflamatorios, factores de crecimiento y quimiocinas que desencadenan la cascada de coagulación y la afluencia de leucocitos al área dañada. Las células inflamatorias pueden contribuir a la fibrosis a través de la liberación de factores de crecimiento y citocinas profibróticas que incluyen TGF-β, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-17A.

  • La proteína TGF-β tiene un papel central en la respuesta fibrótica a través de la inducción de fibroblastos para producir y contraer la MEC.

  • El TNF-α modula la expresión de los genes de la matriz y los genes inducidos por TGF-β como colágeno y factor de crecimiento del tejido conectivo.

  • Mientras que IL-4, IL-5 e IL-13 liberados por las células Th2 inducen fibrosis tisular en enfermedades inflamatorias crónicas. A nivel pulmonar, el efecto pro-fibrótico de IL-4 o IL-13 está mediado por la activación directa e indirecta de miofibroblastos, mientras que IL-5 promueve la fibrosis induciendo eosinófilos para producir TGF-β, PDGF e IL-13.

 

INFLUENCIA DE LA MELATONINA EN LA INFLAMACIÓN

La melatonina posee un papel regulador en la respuesta inmune/inflamatoria a través de la modificación de la expresión de genes en las células inmunes. Los leucocitos expresan tanto MT1/MT2 como receptores nucleares de RZR de la melatonina; estos receptores median en la sensibilidad de los leucocitos a la melatonina. Además, los leucocitos contienen la maquinaria enzimática necesaria para producir melatonina independiente de la glándula pineal.

El factor nuclear de transcripción-kappa B (NF-κB) induce la transcripción de genes relacionados con la inflamación. El estrés oxidativo y una variedad de mediadores estimulan la translocación nuclear de NF-κB, lo que conduce a la regulación al alza de la expresión de citocinas proinflamatorias incluyendo TNF-α, IL-2, IL-6 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

La melatonina, un poderoso antioxidante, elimina diferentes tipos de radicales libres y mejora la actividad de las enzimas antioxidantes, incluidas la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa; esto contribuye a la reducción de la translocación nuclear de NF-κB y de la unión al ADN. El factor de transcripción NF-κB también regula positivamente la producción de moléculas de adhesión. Este efecto de NF-κB se reduce por la melatonina que contribuye a la reducción de la adhesión de leucocitos y la migración de leucocitos a los focos inflamatorios.

La melatonina ejerce múltiples efectos en diferentes etapas de la respuesta inflamatoria. Estimula la producción de mediadores proinflamatorios en la fase temprana e inhibe estos mediadores en las fases tardías/crónicas de la inflamación.

La melatonina ejerce múltiples efectos en diferentes etapas de la respuesta inflamatoria. Estimula la producción de mediadores proinflamatorios en la fase temprana e inhibe los mismos mediadores en las fases tardías/crónicas de la inflamación.

 

Referencias

  1. Hosseinzadeh A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) signaling pathways and protectiveroles of melatonin. Life Sci. 2018;201:17-29.
  2. Zhao X, et al. Melatonin Protects against Lung Fibrosis by Regulating the Hippo/YAPPathway. Int J Mol Sci. 2018;19(4). pii: E1118.
  3. Yu N, et al. Melatonin attenuates TGFβ1-induced epithelial-mesenchymal transition in lung alveolar epithelial cells. Mol Med Rep. 2016;14(6):5567-72. 

 

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