Envejecimiento pulmonar y FPI
Dr. Julio Ancochea - Hospital Universitario de la Princesa (Madrid)
La fibrosis y la reparación son procesos entrelazados, impulsados por una cascada de lesiones, inflamación, proliferación y migración de fibroblastos y depósito y remodelado de la matriz. Con la edad se ve reducida la capacidad de reparar las lesiones, lo que provoca cicatrización tisular y daños orgánicos irreversibles.
Los mecanismos patogénicos de la FPI no han sido completamente dilucidados, pero las evidencias indican que la enfermedad representa un proceso epitelio-fibroblástico, en el que un epitelio bronquioloalveolar aberrantemente activado segrega una amplia variedad de factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de matriz y otras moléculas, que inducen la migración, proliferación y activación de células mesenquimales. In situ, los fibroblastos se diferencian en miofibroblastos y se organizan en distintos grupos denominados focos fibroblásticos, secretando cantidades exageradas de componentes de la matriz extracelular que se acumulan en los espacios intersticiales y alveolares con la consecuente destrucción del parénquima pulmonar.
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El envejecimiento se considera un factor de riesgo para el desarrollo de la FPI, aunque los mecanismos que asocian el envejecimiento al desarrollo de la enfermedad siguen siendo, en gran parte, inciertos. |
Fibroblastos en FPI y el efecto de la edad
Se ha demostrado que los fibroblastos en la FPI sobreexpresan distintas proteínas y factores de crecimiento. También se han descrito varias características funcionales de los fibroblastos en la FPI, incluyendo una supuesta resistencia a la apoptosis que implica desensibilización a la muerte celular inducida por la matriz de colágeno tipo I. Del mismo modo, algunos trabajos indican que los fibroblastos en la FPI muestran características de senescencia celular replicativa acelerada.
La edad aumenta la gravedad y disminuye la capacidad de reversión de los trastornos fibróticos del pulmón
El envejecimiento provoca un deterioro progresivo de la capacidad para responder adecuadamente a los estímulos y lesiones ambientales. La mayor susceptibilidad a la fibrosis de los pulmones envejecidos se asoció con un fenotipo profibrótico caracterizado por el aumento de la expresión de TGF-ß1, el receptor de TGF-ß1, y Smad3, así como por el aumento de la expresión extracelular del dominio A de la fibronectina y varias metaloproteinasas. Además, los fibroblastos pulmonares obtenidos a partir de pulmones envejecidos mostraron una expresión disminuida de la molécula de superficie Thy-1, un hallazgo asociado con la activación de TGF-ß1.
Regulación de la longitud de los telómeros
La longitud del telómero viene condicionada por la longitud al nacer y su tasa de desgaste a partir de entonces. Esta última es el resultado de la historia de la replicación, pero también viene condicionada por una serie de factores y circunstancias asociadas, como el estrés oxidativo acumulativo y la inflamación crónica, que actúan sobre las células progenitoras. Es sabido que existen anomalías (acortamiento) en la longitud de los telómeros en la FPI.
Cambios de la matriz extracelular inducidos por el envejecimiento
La composición de la matriz extracelular cambia durante el envejecimiento y contribuye a la disminución fisiológica de la función pulmonar con la edad. Sin embargo, no está claro cómo los cambios dependientes de la edad en los componentes de la matriz extracelular afectan a la reparación pulmonar.
Los cambios en la expresión de TGF-ß y la composición de la matriz extracelular son únicos en el parénquima pulmonar y no tienen un efecto similar en las vías respiratorias. Por lo tanto, pueden contribuir claramente a explicar, al menos en parte, la mayor incidencia de trastornos pulmonares fibróticos intersticiales en poblaciones de edad avanzada.
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Existe relación entre la FPI y el envejecimiento. El proceso de envejecimiento en estos pacientes es anormal en lugar de acelerado, ya que la FPI parece ser el resultado de mecanismos de reparación defectuosos y/o agotados y no de un mecanismo acelerado con acumulaciones tempranas de estos defectos. Es posible que la FPI sea el resultado de la interacción entre susceptibilidad genética, envejecimiento pulmonar anómalo, factores ambientales y reprogramación epigenética anormal que están implicados en su compleja patogenia |
Referencias
- Pardo A, Selman M. Lung Fibroblasts, Aging, and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2016;(Supplement 5):S417-S421.
- Schafer MJ, White TA, Iijima K, et al. Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease. Nat Commun. 2017;8:14532.
- Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Abnormal lung aging in chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(4):306-13.
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