Relación entre MUC5B y fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
Dr. Julio Ancochea, Hospital de la Princesa Madrid
Las neumonías intersticiales idiopáticas fibrosantes se caracterizan por una cicatrización progresiva del intersticio pulmonar que conlleva una importante morbi-mortalidad. La FPI es la forma más común y más grave de estas neumonías con una supervivencia media tras el diagnóstico de 3 años. La proteómica, la epigenómica y la genética han comenzado a definir la etiología y la heterogeneidad de esta enfermedad compleja y pueden contribuir al desarrollo de terapias más específicas.
La MUC5B y su la relación con enfermedades pulmonares
La MUC5B, una glicoproteína de alto peso molecular secretada por las glándulas bronquiales, es necesaria para el aclaramiento mucociliar que sirve para controlar la infección y mantener la homeostasis inmune en los pulmones.
Las variantes genéticas de MUC5B se han relacionado con diversas enfermedades pulmonares, especialmente el alelo minoritario del polimorfismo de nucleótido único (SNP) rs35705950 en la región promotora del gen de la mucina 5B (MUC5B), que mostró una fuerte asociación con la incidencia de FPI, el aumento de la expresión de MUC5B y la supervivencia de pacientes con FPI.
La asociación entre genotipos de MUC5B rs35705950 y el riesgo de FPI ha sido ampliamente validada en la población china, japonesa, alemana, griega y mexicana entre otras. Los individuos heterocigóticos (GT) y homocigóticos (TT) presentan una odds ratio para desarrollar la FPI de 9,0 y 21,8, respectivamente.
Se ha estimado que la variante del promotor MUC5B podría representar el 30% del riesgo de desarrollar FPI.
Asociación de MUC5B con la FPI:
Aunque los procesos patogénicos que conducen a la fibrosis pulmonar asociada al polimorfismo del promotor MUC5B no se comprenden del todo, hay algunos datos contrastados:
- El aumento de copias del alelo minoritario del polimorfismo del promotor MUC5B se asocia con una mayor actividad promotora que conduce a una mayor expresión de MUC5B en el pulmón en general y, específicamente, en el epitelio bronquiolar.
- En pacientes con FPI, el aumento de la expresión de genes asociados al cilio, incluido MUC5B, se asocia con mayor afectación radiológica de panal de abeja.
- En pacientes con FPI, el aumento de la expresión de MUC5B en el pulmón tiende a asociarse a una apariencia radiológica dominada por infiltrados reticulares subpleurales y fibrosis.
- Dado que las mucinas desempeñan un papel en la inmunidad innata, la desregulación inmune podría ser un posible mecanismo por el cual el aumento de la expresión de mucina contribuye a la fisiopatología de la FPI.
- La FPI puede asociarse a un aclaramiento mucociliar alterado en la que la sobreexpresión de MUC5B conduce a una función ciliar alterada, lo que permite la retención de partículas y, posteriormente, una lesión pulmonar recurrente.
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Penetrancia de MUC5B
La penetrancia de la variante del promotor MUC5B es baja.
Esto sugiere que otros factores, además de la variante del promotor MUC5B, están implicados en el desarrollo de la FPI. La variante del promotor MUC5B, rs35705950, se produce en un área que sugiere una región reguladora, de hecho existe evidencia de actividad potenciadora, unión del factor de transcripción y regulación epigenética.
Se ha identificado un elemento potenciador MUC5B altamente conservado que contiene la conocida variante genética MUC5B, rs35705950. Este potenciador está compuesto por una región metilada diferencialmente asociada a la enfermedad (DMR) superpuesta que está asociado con la FPI.
Esta región potenciadora en el promotor MUC5B se une dinámicamente a un factor de transcripción pionero, FOXA2, así como a la ARN polimerasa II, que sugieren una importante función reguladora en el control de la expresión de MUC5B.
Metilación del ADN y FPI
La metilación del ADN sigue siendo de particular interés en la FPI, dado que muchos de sus factores de riesgo conocidos (sexo masculino, aumento de la edad, exposición al humo del tabaco) también causan cambios en el metiloma. La metilación aumentada está asociada con la FPI, el alelo de riesgo T en rs35705950 y la expresión aumentada de MUC5B.
Curiosamente, aunque esta correlación positiva entre la expresión y la metilación alguna vez se consideró paradójica, estudios más recientes han indicado que la correlación canónica negativa se observa principalmente en los promotores, mientras que los potenciadores muestran un mayor enriquecimiento para las correlaciones positivas.
La definición del potenciador de MUC5B y la identificación de FOXA2 como un regulador crítico establece un fundamento para la orientación farmacológica de FOXA2 para reducir la expresión de MUC5B en la FPI.
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Comprender los mecanismos biológicos subyacentes entre las variantes del estudio genético y la enfermedad constituye un avance importante en la elucidación de vías críticas y la identificación de componentes dirigibles dentro de esas vías. |
Referencias
- Putman RK, et al. The MUC5B promoter polymorphism is associated with specific interstitiallung abnormality subtypes. Eur Respir J. 2017;50(3). pii: 1700537.
- Yang J, et al. The Pulmonary Fibrosis Associated MUC5B Promoter Polymorphism Is Prognostic of the Overall Survival in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Receiving Definitive Radiotherapy. Transl Oncol. 2017;(2):197-202.
- Kaur A, et al. Genetics in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Pathogenesis, Prognosis, and Treatment. Front Med (Lausanne). 2017;4:154.
- Schwartz DA. Idiopathic pulmonary fibrosis is a complex genetic disorder. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2016;127:34-45.
- Helling BA, et al. Regulation of MUC5B Expression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;57(1):91-9.
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