Fibrosis pulmonar idiopática y metaloproteinasas de matriz
Dr. José Antonio Rodríguez Portal
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica, progresiva, irreversible y letal de causa desconocida. La FPI es un trastorno complejo impulsado por el epitelio en el que los factores genéticos, epigenéticos y ambientales interactúan desencadenando la activación aberrante del epitelio pulmonar. A su vez, las células epiteliales alveolares hiperactivadas producen numerosos mediadores que resultan en un aumento de la población de fibroblastos/miofibroblastos, una acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC) y la destrucción de la arquitectura pulmonar.
Durante la última década, se han realizado grandes avances en la comprensión de la patogénesis de FPI que condujeron a la aprobación de dos fármacos (nintedanib y pirfenidona) que ralentizan la progresión de la enfermedad. A pesar de estos avances, las preguntas y los desafíos relacionados con la FPI aún permanecen, ya que el pronóstico para los pacientes con esta enfermedad sigue siendo desastroso y las opciones terapéuticas que mejoran el resultado clínico de la FPI son limitadas.
METALOPROTEINASAS DE MATRIZ
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de endopeptidasas dependientes de zinc. Estas enzimas no solo rompen los componentes de la MEC, sino también las citocinas, los factores de crecimiento, los receptores y otras moléculas bioactivas que participan en los procesos celulares, como la diferenciación, la proliferación y la angiogénesis.
Los genes que codifican las MMP se encuentran entre los más sobreexpresados en pulmones con FPI, incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12 y MMP-28.
Varias de estas MMP se encuentran elevadas en muestras de sangre periférica, fluido de lavado broncoalveolar (BALF) y tejido pulmonar de pacientes con FPI respecto a sujetos control, y también se ven incrementadas en células epiteliales de pulmón con FPI y en macrófagos.
La concentración plasmática de MMP-7 ha sido validada como un biomarcador para la FPI.
Los estudios in vitro han demostrado que otras MMP también tienen el potencial de contribuir a la fibrogénesis, pero estas MMP no se han estudiado en modelos animales preclínicos de fibrosis pulmonar.
Se ha observado que la concentración de MMP1 se encuentra elevada en plasma y BALF de pacientes con FPI en comparación con los controles, así como MMP-2 en BALF. También se ha demostrado que las MMP de tipo membrana (MT-MMP) se expresan en pulmones con FPI. De hecho, MMP-14/MT1-MMP y MMP-15/MT2-MMP se encontraron en células epiteliales alveolares, MMP-16/MT3-MMP se expresa en (myo)fibroblastos en focos fibróticos y células epiteliales alveolares y MMP-24/MT5-MMP se encontró que se expresa en células epiteliales bronquiolares basales y en áreas de metaplasia escamosa.
Otras MMP como MMP-9 y MMP-13 juegan un papel dual en el desarrollo de la fibrosis pulmonar.
INHIBIDORES DE TEJIDO DE MMP
La actividad de MMP está estrechamente controlada a nivel de transcripción, activación propéptido e inhibición por los inhibidores de tejido de MMP (TIMP). Los cuatro miembros de la familia TIMP (TIMP-1-4) son los inhibidores endógenos más importantes de las MMP. Incluso aunque existen algunas diferencias en su especificidad, cada TIMP inhibe la mayoría de las MMP.
Los TIMPs no se han estudiado de una forma exhaustiva en FPI. Aunque se ha observado, inesperadamente, que ninguno de ellos presenta una expresión alterada en pacientes con FPI.
| Si bien sus funciones exactas no se han dilucidado por completo, ahora se acepta que las MMP afectan a numerosas vías de señalización que, juntas, contribuyen al entorno profibrótico en el pulmón con FPI y también pueden servir como biomarcadores efectivos. |
BALF: fluido de lavado broncoalveolar; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; MEC: matriz extracelular; MMP: metaloproteinasas de matriz; TIMP: inhibidores de tejido de MMP
Referencias
- Menou A, et al. The impaired proteases and anti-proteases balance in IdiopathicPulmonary Fibrosis. Matrix Biol. 2018 Mar 6. pii: S0945-053X(17)30471-7. [Epub ahead of print].
- Maldonado M, et al. Upregulation and Nuclear Location of MMP28 in Alveolar Epithelium of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018 Jan 26. doi: 10.1165/rcmb.2017-0223OC. [Epub ahead of print].
- Vukmirovic M, et al. Impact of Transcriptomics on Our Understanding of Pulmonary Fibrosis. Front Med (Lausanne). 2018;5:87.
- Guiot J, et al. Sputum biomarkers in IPF: Evidence for raised gene expression and protein level of IGFBP-2, IL-8 and MMP-7. PLoS One. 2017;12(2):e0171344.
- Guiot J, et al. Blood Biomarkers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Lung. 2017;195(3):273-80.
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